L’IPEROSSALURIA

Gli ossalati sono il prodotto terminale del metabolismo degli aminoacidi e anche dell’ossidazione dell’acido ascorbico e del gliossilato. L’ossalato viene anche assorbito nello stomaco, piccolo intestino e soprattutto nel colon. In condizioni normali tutto l’ossalato prodotto dal fegato e assorbito dall’intestino è escreto dal rene.
L’ossalato di calcio è pochissimo solubile, 7 mg saturano un litro di acqua.
La sintesi epatica di ossalato contribuisce al 60-80% dell’ossalato plasmatico.
L’ossalato è presente in circa il 70% dei calcoli renali.
I calcoli contenenti ossalato possono essere di calcio ossalato, misti con calcio fosfato o con acido urico.
L’iperossaluria induce calcolosi renale e deposizione di cristalli di ossalato nel parenchima renale (nefropatia da ossalati).
L’introito medio è 80-130 mg/die di cui solo il 5-15% è assorbito perché il testo si lega al calcio. Nel soggetto normale l’eliminazione normale degli ossalati sta fra i 20 e i 50 mg (mediamente 40 mg). Una escrezione renale >40-45 mg/die (0.45 mmol/die, 450 mmol/die) è definita iperossaluria, nella primaria solitamente >90 mg/die.
Rapportata alla creatininuria l’ossaluria dovrebbe essere <40 mg/g.
Quando il GFR <30 mL/min l’ossaluria decresce e l’ossalemia sale.
L’ossalemia normale è <0.8 mg/dL (9 mmol/L) e 40-60 mmol/L sono iperossalemia.
Le iperossalurie sono primarie (sovraproduzione epatica), secondarie (aumentato assorbimento intestinale), idiopatiche (dieta + iperassorbimento).
L’età media di insorgenza della nefropatia da iperossaluria secondaria é 57.6 anni mentre per la primaria è 9.5 anni.

 

IPEROSSALURIA PRIMARIA
È di tipo 1, 2 e 3 (AUT REC). Quando il GFR è < 30 mL/min l’ossalemia aumenta e l’ossalato si deposita nelle ossa, reni, pelle, retina, sistema cardiovascolare e sistema nervoso centrale (ossalosi sistemica).

1: causata da deficit dell’enzima epatico AGT (alanina-gliossilato aminotransferasi),

2: deficit di GRHPR (gliossilato reduttasi/idrosìsipiruvato reduttasi),

3: deficit di HOGA (4-idrossi 2-ossiglutarato aldolasi). L’aciduria L-glicerica è patognomonica della 2.

Dal punto di vista clinico non è possibile distinguere la 2 dalla 1, per cui la diagnosi differenziale poggia sull’indagine genetica. L’andamento della 2 è meno aggressivo e la evoluzione verso IRC terminale meno frequente, ma comunque descritta.
Quella di tipo 1 (calcoli di ossalato di calcio monoidrato puro) e la più comune e più grave (trapianto rene-fegato entro i 30 anni) ma in qualche paziente viene diagnosticata più tardi per le ripetute coliche renali.
In queste forme, ereditate come carattere AUT REC, l’escrezione di ossalati può giungere sino a 400 mg/24h e si associa ad escrezione di gliossilato nel tipo I e di acido L-glicerico nel tipo II.
La tipo 2 e 3 sono meno gravi, la 2 si presenta con CKD e calcolosi ricorrente. Per la 3 non è stata descritta ad oggi evoluzione verso la IRC.
È presente proteinuria nel 69% dei casi, seguita da ematuria nel 32%, cristalli nel 26% dei casi.
La possibilità di una iperossaluria primaria va sempre sospettata in bambini e adulti con calcolosi ricorrente di ossalato di calcio con ossaluria >100 mg/die, >1.0 mmol/1.73 mq mentre la secondaria 50-100 mg/die, 0.5-1.0 mmol/1.73 mq. Nei GFR <30 mL/min l’ossalemia aumenta anche nelle nefropatie di altra natura.

La diagnosi definitiva di iperossaluria primaria è ottenuta coi test genetici molecolari.

La diagnosi differenziale della iperossaluria primitiva tipo 1 si pone con

  1. iperossaluria primitiva tipo 2
  2. iperossaluria primitiva tipo 3,
  3. malattia di Dent,
  4. ipomagnesemia familiare con ipercalciuria e nefrocalcinosi,
  5. iperossaluria secondaria (iperossaluria enterica, iperossaluria alimentare)
  6. urolitiasi idiopatica da ossalato di calcio.

La terapia conservativa della iperossaluria primaria comprende l’introito idrico massivo, diuretici tiazidici, citrato di potassio o potassio-magnesio (LITHOS, cp da 1 g di citrato di potassio e magnesio, almeno 0.1 g/Kg die), e la vitamina B6 nella tipo 1 (fino a 15-20 mg/Kg die), profilassi delle infezioni urinarie.
Un nuovo farmaco, Lumasiran, è stato approvato dalla FDA per la terapia della tipo 1.

IPEROSSALURIA SECONDARIA
Da
1. Aumentato intake di ossalato o precursori
2. Malassorbimento dei grassi
3. Ridotta degradazione intestinale dell’ossalato da alterazioni del microbiota intestinale (da antibiotici)
4. Basso uso di calcio nella dieta
5. Aumentata permeabilità del colon (Clostridium difficile).
È stata associata ad aumentato introito di noci, the, rabarbaro, fungo Chaga, Carambola (star fruit), spinaci, frullati a base di verdura e frutta, spremute, dieta ipocalcica.
Vitamina C, glicole etilenico, xilitolo, ossalato di naftidrofurile, metossifluorano sono tutti precursori dell’ossalato.
Il malassorbimento dei grassi da malattie del pancreas (pancreatite cronica o pancreatectomia), Roux-en by-pass gastrico, malattia dell’intestino corto, fibrosi cistica, malattia celiaca, malattia di Hirschsprung, morbo di Chron, patologie biliari croniche, uso di Orlistat, uso di analoghi della somatostatina, colchicina, colestiramina, lassatici, ezetemibe, ingestione di fosfato di cellulosa portano a steatorrea, legame del calcio con gli acidi grassi del lume intestinale, aumentato assorbimento di ossalato. Gli eccessivi acidi grassi liberi (FFA) intestinale legano e saponificano il calcio all’interno dell’intestino, inibendo la formazione di calcio ossalato. Come risultato, l’ossalato libero solubile è assorbito dalla mucosa del colon. Inoltre, gli acidi grassi liberi e i sali biliari aumentano la permeabilità della mucosa del colon all’ossalato.
L’obesità e la sindrome metabolica sono associati a litiasi di ossalato di calcio. Inoltre, l’ossaluria è più elevata nei diabetici.
L’iperossaluria enterica è stata messa in relazione anche a un deficit di vitamina B6 che induce una maggiore produzione endogena di ossalato ma l’efficacia della terapia con B6 non è stata ancora dimostrata.
A differenza della iperossaluria primitiva la forma secondaria raramente induce depositi extrarenali di ossalato come nel Chron severo.

IPEROSSALURIA SECONDARIA E CALCOLOSI URINARIA
L’iperossaluria è il più importante fattore di rischio per la calcolosi da ossalato di calcio (10 volte più dipendente dall’aumento dell’ossalato che del calcio). Anche la disidratazione, il basso pH urinario e i livelli di citrato contribuiscono alla urolitiasi.

IPEROSSALURIA SECONDARIA E NEFROPATIA DA OSSALATO
La nefropatia da ossalato da deposizione di cristalli di ossalato causa danno tubulo-interstiziale e fibrosi, insufficienza renale acuta e cronica.
I criteri diagnostici sono 1. nefropatia progressiva 2. deposizione di cristalli di ossalato di calcio con danno tubulo-interstiziale 3. esclusione di altre nefropatie 4. presenza di una condizione favorente l’iperossaluria.
I cristalli di ossalato di calcio si ritrovano nei tubuli corticali (prossimali e distali). È interessante notare che qualche raro cristallo di ossalato può essere ritrovato nei tubuli di soggetti con ridotto GFR. I livelli di ossaluria sono stati associati a progressione dell’insufficienza renale nei soggetti moderatamente nefropatici, nella pancreatite cronica, trapiantati di rene, diabetici, obesi.

GESTIONE DELLA IPEROSSALURIA SECONDARIA E NEFROPATIA DA OSSALATO
Elevato introito idrico (2-3 litri di diuresi) e dieta povera di ossalato, di grassi con contenuto di calcio normale. Inoltre, supplementi di calcio per ridurre la disponibilità di ossalato intestinale e suo assorbimento. Inibitori della cristallizzazione come il citrato possono essere utilizzati.

La prevenzione della nefrolitiasi in corso di iperossaluria enterica si basa su

  1. terapia della patologia di base
  2. supplementazione di calcio (i.e. calcio citrato) ai pasti
  3. alcali (i.e. potassio citrato) anche per correggere la frequente acidosi metabolica
  4. piridossina (B6) 150-300 mg/die per la primaria
  5. probiotici
  6. colestiramina 1-4 g 3-4 volte al giorno (può dare stipsi e acidosi ipercloremica, interferisce con l’assorbimento dei tiazidici e con le vitamine liposolubili A, D, E K, folico).

Ogni grammo di calcio citrato (CALCIUMCITRAT Vitabay) contiene 210 mg di calcio elementare (effetti collaterali aumento dell’acidità gastrica e piccoli disturbi addominali).

Cibi da evitare nell’iperossaluria
Cacao, spinaci, crescione, tè, pepe, sedano, rabarbaro, cioccolato fondente, noci, nocciole, anacardi, noccioline, carote, cavolfiore, mandorle, grano saraceno, barbabietola, fichi, prezzemolo, mirtilli rossi, cioccolato al latte, sedano, prugne secche, frullati a base di verdura e frutta.

BIBLIOGRAFIA
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CISTINURIA

Clinica 
Nefrolitiasi ricorrente, coliche renali, insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica.

Difetto di assorbimento cistina, ornitina, lisina ed arginina, a livello del tubulo prossimale e intestino (aminoacidi dibasici). Omozigote elimina ≥250 mg cistina/g creatinina con le urine di 24 ore. 
Un problema è che molti test sulla cistina non distinguono in modo affidabile la cistina dai complessi tiolo-farmaco-cisteina solubili. In presenza di farmaci contenenti tioli non è possibile una stima accurata della concentrazione di cistina. Sulla base della variazione diurna dell’escrezione urinaria di cistina, è stato proposto l’uso di raccolte di urina separate di giorno e di notte. Le analisi di      campioni separati di urine diurne e notturne possono essere usate per rivelare episodi di elevata supersaturazione di cistina non rilevata nei campioni di urine delle 24 ore. Tale procedura potrebbe essere utile per ottimizzare il trattamento di pazienti con cistinuria. 
La classificazione dei calcoli di cistina in varietà ruvide e lisce è stata proposta come ausilio per la scelta del trattamento di questi calcoli difficili. La morfologia superficiale dei calcoli di cistina è correlata alla sua struttura interna, come si vede dalla tomografia computerizzata elicoidale (TC). Se la terapia conservativa non riesce a ridurre le concentrazioni di cistina urinaria a meno di 250 mg/L o i calcoli si ripresentano nonostante la terapia, la tiopronina è il passo successivo del trattamento. Ai pazienti si consiglia di svegliarsi di notte per bere acqua, oltre a all’assunzione di acqua durante il giorno (500 mL di acqua al momento di coricarsi e altri 300 mL durante la notte). Gli adulti con calcoli devono avere una produzione di urina target di almeno 3 L al giorno e meno di 200 mg di cistina/L di urina. 
Limitazione di alimenti contenenti metionina come arachidi, pistacchio, popcorn, broccoli, funghi, cavolfiori, avocado, germogli di fagioli, patate, spinaci, piselli verdi, tofu, fagioli neri e possono prevenire la formazione di cristalli di cistina. Un obiettivo ragionevole è quello di mantenere la concentrazione di cistina al di sotto di 240 mg/L e il pH dell’urina a circa 7, al fine di mantenere la solubilità.  Se il pH delle urine è inferiore a 7, alcali di potassio in dosi di 10-20 mEq tre volte al giorno può essere utilizzato per aumentarlo. 
L’acetazolamide è risultata efficace nell’aumentare il pH urinario nei pazienti con formazione di calcoli di cistina che stavano già assumendo citrato di potassio. Occorre prestare cautela con l’acetazolamide perché potrebbe essere scarsamente tollerata e indurre la formazione di calcoli di fosfato di calcio. 
La misurazione della cistina nelle urine viene utilizzata per guidare la terapia: se la concentrazione di cistina nelle urine delle 24 ore rimane >2.000 micromoli (µmol)/L, di solito è necessaria una terapia chelante, somministrata come D-penicillamina o Tiopronina per ridurre la concentrazione di cistina libera a < 1.000 µmol/L (idealmente < 500 µmol/L).

Diagnosi
Escrezione urinaria normale 0.13 mmol o 30 mg/24h
Cistinuria/Creat-uria (<75 mg/g)
Cistinuria/Creat-uria (<100 mmol/g)
Cistinuria/Creat-uria (<0.05 mmol/mmol)

Escrezione urinaria patologica
Cistinuria B0 40-400 mg/24h (0.17-1.7 mmol/24h)
Cistinuria A0 <100 mg/24 h (0.4 mmol/24h)
Cistinuria AA >400 mg/24h (1.7 mmol/24h)

Rx diretto= poco visibile
TAC= Hu circa 600

Età di presentazione
Mediana 22 anni
Infanzia nel 20%-25% dei casi

Caratteristiche del calcolo
Colore giallo, superficie liscia o ruvida
Composizione= 50% cistina pura, 40% cistina+altri sali, 10% non cistina.

Altre anomalie concomitanti
Bassa citraturia 44%, alta uricuria 22%, alta calciuria 19%

Recidive
45% a 3 mesi

Diagnosi
Escrezione urinaria di cistina >1.6 mmol/24h
Analisi del calcolo (spettroscopia a infrarossi)
Cristalli di cistina (presenti nel 25-60%, alta specificità)
Analisi genetica

Approccio urologico
Calcoli di cistina spesso resistenti alla ESWL
Calcolo reno-ureterale <20 mm= ureteroscopia flessibile
Calcolo renale >20 mm= ureteroscopia/nefrolitotomia percutanea
Stent della durata massima di 2 settimane (incrostazioni)

Terapia
Ridurre il sale della dieta
Ridurre l’introito di proteine animali (a alimenti ricchi di metionina: tonno, salmone, gamberetti, manzo, agnello, uova)
Aumentare l’introito idrico
Aumentare il pH urinario
Usare chelanti della cistina (tiopronina, D-penicillamina: molti effetti collaterali)

Citrato di potassio per alcalinizzare le urine (20 mEq x 3; 60-80 mEq/24h) per ottenere pH urine 7.5-8.0
2.5 g= 20 mEq di citrato di potassio
Citrak bustine da 3 g (24 mEq)

Stop integratori a base di cistina e metionina
Apporto idrico 3 L/24 ore

Follow-up
ECO/TAC e o TAC ogni 3-12 mesi
Cristalluria
Dosaggio cistina urinaria
Monitoraggio pH urine e diuresi

Tiopronina

Caratteristiche chimiche= agente chelante diuretico. È un composto sulfidrilico con attività simile a quella della penicillamina. Viene impiegata in caso di danno epatico da sovradosaggio da  paracetamolo e sostanze tossiche. Si accumula nel fegato, nei reni, nei surreni e nel pancreas.  L’escrezione avviene principalmente per via urinaria sotto forma di metaboliti. La tiopronina rende la cistina più solubile permettendo la formazione di legami disulfurici tra il gruppo tiolico presente nella molecola e quello dell’aminoacido. Possiede inoltre azione fluidificante sul secreto bronchiale e ha dimostrato di essere efficace nel trattamento della epatite cronica. La tiopronina causa effetti collaterali simili a quelli della penicillamina.

Posologia= 800 mg-1500 mg/die in 3-4 dosi. Deve essere assunta a stomaco vuoto. L’effetto del farmaco è dose-dipendente. Durante il trattamento a lungo termine (dose media 1.193 mg/die), i livelli di cistina urinaria sono stati mantenuti tra i 350 e i 560 mg al giorno, a livelli sottosaturi. La tiopronina ha prodotto remissione della formazione di calcoli nel 63-71% dei pazienti e ha ridotto il tasso di formazione di calcoli individuali nell’81-94%. Il dosaggio iniziale raccomandato nei pazienti adulti è di 800 mg/die. Per i pazienti pediatrici, la dose iniziale raccomandata per peso >20 kg è di 15 mg/kg die. Il dosaggio deve essere riadattato in base al valore della cistina urinaria per raggiungere una concentrazione inferiore a 250 mg/L.

Effetti collaterali (28-40%)= lesioni muco-cutanee (eruzioni lichenoidi, pemfigo), alterazioni nel gusto, neutropenia e piastrinopenia, disordini gastrointestinali (diarrea, vomito) ed epatici, proteinuria, casi descritti di glomerulonefrite membranosa e glomerulonefrite a lesioni minime. Anche brividi, febbre, ipotensione, rash, orticaria, dolori articolari, prurito, debolezza muscolare, difficoltà respiratoria.

Controindicazioni= la tiopronina è controindicata in caso di ipersensibilità nota, nefropatie, turbe ematologiche (in particolare leucopenia e trombocitopenia), LES, miastenia e dermatosi gravi. 

Nome commerciale= Captimer, Thiola.

 

Patologie associate alla calcolosi urinaria

1. Ictus ischemico [1,2,3,4].
2. Infarto cardiaco [4,5,6,7,8].
3. Ipertensione arteriosa [9,10,11,12,13,14,15]
4. Calcificazioni vascolari [16,17]

E’ stata suggerita una comune patofisiologia tra calcificazioni renali e vascolari poiché la placca vascolare ha dei costituenti comuni con il nido del calcolo (placca di Randall).
L’associazione tra calcolosi urinarie e ipertensione può essere dovuta ad alterazione del metabolismo del calcio o alla sindrome metabolica con insulino-resistenza.
Queste patologie cardiovascolari sono potenzialmente prevenibili trattando il difetto metabolico alla base della calcolosi urinaria.

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