L’IPEROSSALURIA
Gli ossalati sono il prodotto terminale del metabolismo degli aminoacidi e anche dell’ossidazione dell’acido ascorbico e del gliossilato. L’ossalato viene anche assorbito nello stomaco, piccolo intestino e soprattutto nel colon. In condizioni normali tutto l’ossalato prodotto dal fegato e assorbito dall’intestino è escreto dal rene.
L’ossalato di calcio è pochissimo solubile, 7 mg saturano un litro di acqua.
La sintesi epatica di ossalato contribuisce al 60-80% dell’ossalato plasmatico.
L’ossalato è presente in circa il 70% dei calcoli renali.
I calcoli contenenti ossalato possono essere di calcio ossalato, misti con calcio fosfato o con acido urico.
L’iperossaluria induce calcolosi renale e deposizione di cristalli di ossalato nel parenchima renale (nefropatia da ossalati).
L’introito medio è 80-130 mg/die di cui solo il 5-15% è assorbito perché il testo si lega al calcio. Nel soggetto normale l’eliminazione normale degli ossalati sta fra i 20 e i 50 mg (mediamente 40 mg). Una escrezione renale >40-45 mg/die (0.45 mmol/die, 450 mmol/die) è definita iperossaluria, nella primaria solitamente >90 mg/die.
Rapportata alla creatininuria l’ossaluria dovrebbe essere <40 mg/g.
Quando il GFR <30 mL/min l’ossaluria decresce e l’ossalemia sale.
L’ossalemia normale è <0.8 mg/dL (9 mmol/L) e 40-60 mmol/L sono iperossalemia.
Le iperossalurie sono primarie (sovraproduzione epatica), secondarie (aumentato assorbimento intestinale), idiopatiche (dieta + iperassorbimento).
L’età media di insorgenza della nefropatia da iperossaluria secondaria é 57.6 anni mentre per la primaria è 9.5 anni.
IPEROSSALURIA PRIMARIA
È di tipo 1, 2 e 3 (AUT REC). Quando il GFR è < 30 mL/min l’ossalemia aumenta e l’ossalato si deposita nelle ossa, reni, pelle, retina, sistema cardiovascolare e sistema nervoso centrale (ossalosi sistemica).
1: causata da deficit dell’enzima epatico AGT (alanina-gliossilato aminotransferasi),
2: deficit di GRHPR (gliossilato reduttasi/idrosìsipiruvato reduttasi),
3: deficit di HOGA (4-idrossi 2-ossiglutarato aldolasi). L’aciduria L-glicerica è patognomonica della 2.
Dal punto di vista clinico non è possibile distinguere la 2 dalla 1, per cui la diagnosi differenziale poggia sull’indagine genetica. L’andamento della 2 è meno aggressivo e la evoluzione verso IRC terminale meno frequente, ma comunque descritta.
Quella di tipo 1 (calcoli di ossalato di calcio monoidrato puro) e la più comune e più grave (trapianto rene-fegato entro i 30 anni) ma in qualche paziente viene diagnosticata più tardi per le ripetute coliche renali.
In queste forme, ereditate come carattere AUT REC, l’escrezione di ossalati può giungere sino a 400 mg/24h e si associa ad escrezione di gliossilato nel tipo I e di acido L-glicerico nel tipo II.
La tipo 2 e 3 sono meno gravi, la 2 si presenta con CKD e calcolosi ricorrente. Per la 3 non è stata descritta ad oggi evoluzione verso la IRC.
È presente proteinuria nel 69% dei casi, seguita da ematuria nel 32%, cristalli nel 26% dei casi.
La possibilità di una iperossaluria primaria va sempre sospettata in bambini e adulti con calcolosi ricorrente di ossalato di calcio con ossaluria >100 mg/die, >1.0 mmol/1.73 mq mentre la secondaria 50-100 mg/die, 0.5-1.0 mmol/1.73 mq. Nei GFR <30 mL/min l’ossalemia aumenta anche nelle nefropatie di altra natura.
La diagnosi definitiva di iperossaluria primaria è ottenuta coi test genetici molecolari.
La diagnosi differenziale della iperossaluria primitiva tipo 1 si pone con
- iperossaluria primitiva tipo 2
- iperossaluria primitiva tipo 3,
- malattia di Dent,
- ipomagnesemia familiare con ipercalciuria e nefrocalcinosi,
- iperossaluria secondaria (iperossaluria enterica, iperossaluria alimentare)
- urolitiasi idiopatica da ossalato di calcio.
La terapia conservativa della iperossaluria primaria comprende l’introito idrico massivo, diuretici tiazidici, citrato di potassio o potassio-magnesio (LITHOS, cp da 1 g di citrato di potassio e magnesio, almeno 0.1 g/Kg die), e la vitamina B6 nella tipo 1 (fino a 15-20 mg/Kg die), profilassi delle infezioni urinarie.
Un nuovo farmaco, Lumasiran, è stato approvato dalla FDA per la terapia della tipo 1.
IPEROSSALURIA SECONDARIA
Da 1. Aumentato intake di ossalato o precursori 2. Malassorbimento dei grassi 3. Ridotta degradazione intestinale dell’ossalato da alterazioni del microbiota intestinale (da antibiotici) 4. Basso uso di calcio nella dieta 5. Aumentata permeabilità del colon (Clostridium difficile).
È stata associata ad aumentato introito di noci, the, rabarbaro, fungo Chaga, Carambola (star fruit), spinaci, frullati a base di verdura e frutta, spremute, dieta ipocalcica.
Vitamina C, glicole etilenico, xilitolo, ossalato di naftidrofurile, metossifluorano sono tutti precursori dell’ossalato.
Il malassorbimento dei grassi da malattie del pancreas (pancreatite cronica o pancreatectomia), Roux-en by-pass gastrico, malattia dell’intestino corto, fibrosi cistica, malattia celiaca, malattia di Hirschsprung, morbo di Chron, patologie biliari croniche, uso di Orlistat, uso di analoghi della somatostatina, ingestione di fosfato di cellulosa portano a steatorrea, legame del calcio con gli acidi grassi del lume intestinale, aumentato assorbimento di ossalato. Gli eccessivi acidi grassi liberi (FFA) intestinale legano e saponificano il calcio all’interno dell’intestino, inibendo la formazione di calcio ossalato. Come risultato, l’ossalato libero solubile è assorbito dalla mucosa del colon. Inoltre, gli acidi grassi liberi e i sali biliari aumentano la permeabilità della mucosa del colon all’ossalato.
L’obesità e la sindrome metabolica sono associati a litiasi di ossalato di calcio. Inoltre, l’ossaluria è più elevata nei diabetici.
L’iperossaluria enterica è stata messa in relazione anche a un deficit di vitamina B6 che induce una maggiore produzione endogena di ossalato ma l’efficacia della terapia con B6 non è stata ancora dimostrata.
A differenza della iperossaluria primitiva la forma secondaria raramente induce depositi extrarenali di ossalato come nel Chron severo.
IPEROSSALURIA SECONDARIA E CALCOLOSI URINARIA
L’iperossaluria è il più importante fattore di rischio per la calcolosi da ossalato di calcio (10 volte più dipendente dall’aumento dell’ossalato che del calcio). Anche la disidratazione, il basso pH urinario e i livelli di citrato contribuiscono alla urolitiasi.
IPEROSSALURIA SECONDARIA E NEFROPATIA DA OSSALATO
La nefropatia da ossalato da deposizione di cristalli di ossalato causa danno tubulo-interstiziale e fibrosi, insufficienza renale acuta e cronica.
I criteri diagnostici sono 1. nefropatia progressiva 2. deposizione di cristalli di ossalato di calcio con danno tubulo-interstiziale 3. esclusione di altre nefropatie 4. presenza di una condizione favorente l’iperossaluria.
I cristalli di ossalato di calcio si ritrovano nei tubuli corticali (prossimali e distali). È interessante notare che qualche raro cristallo di ossalato può essere ritrovato nei tubuli di soggetti con ridotto GFR. I livelli di ossaluria sono stati associati a progressione dell’insufficienza renale nei soggetti moderatamente nefropatici, nella pancreatite cronica, trapiantati di rene, diabetici, obesi.
GESTIONE DELLA IPEROSSALURIA SECONDARIA E NEFROPATIA DA OSSALATO
Elevato introito idrico (2-3 litri di diuresi) e dieta povera di ossalato, di grassi con contenuto di calcio normale. Inoltre, supplementi di calcio per ridurre la disponibilità di ossalato intestinale e suo assorbimento. Inibitori della cristallizzazione come il citrato possono essere utilizzati.
La prevenzione della nefrolitiasi in corso di iperossaluria enterica si basa su
- terapia della patologia di base
- supplementazione di calcio (i.e. calcio citrato) ai pasti
- alcali (i.e. potassio citrato) anche per correggere la frequente acidosi metabolica
- piridossina (B6) 150-300 mg/die per la primaria
- probiotici
- colestiramina 1-4 g 3-4 volte al giorno (può dare stipsi e acidosi ipercloremica, interferisce con l’assorbimento dei tiazidici e con le vitamine liposolubili A, D, E K, folico).
Ogni grammo di calcio citrato (CALCIUMCITRAT Vitabay) contiene 210 mg di calcio elementare (effetti collaterali aumento dell’acidità gastrica e piccoli disturbi addominali).
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Patologie associate alla calcolosi urinaria
1. Ictus ischemico [1,2,3,4].
2. Infarto cardiaco [4,5,6,7,8].
3. Ipertensione arteriosa [9,10,11,12,13,14,15]
4. Calcificazioni vascolari [16,17]
E’ stata suggerita una comune patofisiologia tra calcificazioni renali e vascolari poiché la placca vascolare ha dei costituenti comuni con il nido del calcolo (placca di Randall).
L’associazione tra calcolosi urinarie e ipertensione può essere dovuta ad alterazione del metabolismo del calcio o alla sindrome metabolica con insulino-resistenza.
Queste patologie cardiovascolari sono potenzialmente prevenibili trattando il difetto metabolico alla base della calcolosi urinaria.
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