La nefropatia diabetica

Raccomandazioni di screening:

  1. ogni anno albuminuria/creatininuria e eGFR;
  2. ogni due anni se albuminuria/creatininuria (mg/g) >300 o eGFR 30-60 mL/min 1.73 mq.

Raccomandazioni di terapia:

  1. (A) ottimizzare il controllo glicemico per rallentare la progressione della nefropatia;
  2. (A) per il diabetici tipo 2 con nefropatia diabetica usare gli inibitori del cotrasporto 2 sodio-glucosio (SGLT2 inibitori) se eGFR> 20 mL/min 1.73 mq e albuminuria/creatininuria (mg/g) >200 per rallentare la progressione della nefropatia e prevenire la cardiopatia;
  3. (B) per il diabetici tipo 2 con nefropatia diabetica usare gli inibitori del cotrasporto 2 sodio-glucosio (SGLT2 inibitori) se eGFR> 20 mL/min 1.73 mq e albuminuria/creatininuria (mg/g) 0-200 per rallentare la progressione della nefropatia e prevenire la cardiopatia;
  4. (A) per i nefropatici con aumentato rischio CV o di progressione della nefropatia o che non possono assumere SGLT2 inibitori, un antagonista non steroideo del recettore per i mineralcorticoidi (finerenone) è raccomandato per rallentare la progressione della nefropatia e prevenire la cardiopatia;
  5. (B) nei nefropatici con albuminuria/creatininuria >300 mg/g, una riduzione di almeno il 30% è raccomandata per rallentare la progressione della nefropatia;
  6. (A) l’ottimizzazione del controllo pressorio e il miglioramento della variabilità della pressione arteriosa è raccomandato per rallentare la progressione della nefropatia;
  7. (A) non interrompere gli inibitori del RAA per incrementi della creatinina <30% in assenza di ipovolemia;
  8. (A) per i nefropatici con eGFR con <60 mL/min 1.73 mq l’intake proteico massimo e di 0.8 g/Kg die;
  9. (B) per i diabetici ipertesi ACE-I o sartani sono raccomandati per albuminuria/creatininuria 30-300 mg/g e fortemente raccomandati per albuminuria/creatininuria >300 mg/g e/o eGFR < 60 mL/min 1.73 mq;
  10. (B) dosare periodicamente creatinina e K se la terapia comprende ACE-I o sartani o diuretici;
  11. (A) ACE-I o sartani non sono raccomandati per la prevenzione primaria della nefropatia nei diabetici normotesi con eGFR normale e albuminuria assente;
  12. (A) i diabetici vanno seguiti dal nefrologo se hanno un eGFR <30 mL/min 1.73 mq;
  13. (A) i diabetici vanno inviati subito dal nefrologo se l’etiologia della nefropatia è incerta, se vi sono difficoltà di gestione, o nefropatia rapidamente progressiva.

La nefropatia diabetica accade nel 20-40% dei diabetici.

La albuminuria/creatininuria (UACR) normale è <30 mg/g.

L’esercizio fisico, infezioni, febbre, scompenso cardiaco, iperglicemia grave, ciclo mestruale, grave ipertensione possono elevare la UACR indipendentemente dal danno renale.

Diagnosi di nefropatia diabetica     La diagnosi è clinica: UACR patologico e/o eGFR ridotto in assenza di segni e sintomi di altre cause di nefropatia. La presentazione tipica della nefropatia diabetica include una lunga durata del diabete (>10 anni per diabete tipo 1 ma può esserci nefropatia al momento della diagnosi nel diabete tipo 2), retinopatia diabetica, albuminuria senza macroematuria, perdita graduale del GFR. Un ridotto GFR senza albuminuria è possibile nel diabete tipo 1 e 2 ed è sempre più frequente. Un sedimento urinario attivo (GR, GB, cilindri cellulari), albuminuria in crescita rapida (fino alla sindrome nefrosica), rapido declino del GFR, assenza di retinopatia (nel diabete tipo 1) suggeriscono cause alternative o addizionali di nefropatia. Questi pazienti possono avere bisogno della biopsia renale. E’ difficile che un diabetico tipo 1 abbia una nefropatia diabetica senza retinopatia.

Stadiazione della nefropatia   G1 (>90), G2 (60-90), G3a (45-60), G3b (30-45), G4 (15-30), G5 (<15); A1 (<30), A2 (30-300), A3 (>300). Per ogni grado di eGFR, il livello di albuminuria correla con rischio CV, progressione della nefropatia, mortalità.

Il livello di albuminuria influenza le decisioni sugli ipotensivi e ipoglicemizzanti.

Insufficienza renale acuta (IRA)    Definita come un incremento del 50% della creatinina in un breve periodo di tempo. I diabetici sono a rischio di IRA. Altri fattori di rischio per IRA sono la nefropatia preesistente, uso di farmaci nefrotossici (i.e. FANS), uso di farmaci che alterano il flusso renale e intrarenale (i.e. diuretici, ACE-I, ARB). Si pensa che anche gli inibitori SGTL-2 possano favorire IRA attraverso la deplezione volemica, in particolare se assunti insieme a diuretici o altri farmaci che riducono il GFR; comunque non è stato confermato negli RCTs con CKD avanzata o normofunzione renale con alto rischio CV. Gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi non steroidei non aumentano il rischio di IRA. Gli ACE-I e ARB non sono usati al massimo della loro dose e questo è un errore: studi hanno dimostrato beneficio in diabetici con eGFR <30 mL/min 1.73 mq.

Sorveglianza  La potassiemia va monitorata anche perché l’ipopotassiemia è associata a maggior rischio CV e mortalità. Ridurre l’albuminuria >30% è associato a miglioramento dell’outcome renale e CV.

Interventi  

a) Nutrizione Intake proteico di 0.8 g/Kg die rallenta il declino del eGFR. Un intake >1.3 g/Kg die peggiora l’albuminuria, la funzione renale, la mortalità CV. Un intake <0.8 g/Kg die non è raccomandato. La restrizione del Na alimentare (< 2300 mg/die) è utile al controllo pressorio e rischio CV. Il controllo dell’intake di K può essere utile se si tende all’iperpotassiemia. L’introito di Na e K vanno personalizzati.

b) Target glicemici I miglioramenti nel GFR ottenuti col controllo glicemico necessitano almeno 2 anni nel diabete tipo 2 e 10 anni nel diabete tipo 1.

c) Effetti renali diretti degli ipoglicemizzanti Gli inibitori di SGLT2 riducono il riassorbimento tubulare del glucosio, il peso corporeo, la pressione sistolica, la pressione intraglomerulare, albuminuria, rallenta il calo del GFR attraverso meccanismi indipendenti dalla glicemia. Riduco lo stress ossidativo renale del 50%. Anche gli agonisti del recettore del glucagone peptide like 1 (GLP-1 RAs) hanno effetti diretti sul rene.

d) Selezione degli ipoglicemizzanti per i nefropatici La metformina è controindicata per eGFR <30 mL/min 1.73 mq; i benefici e i rischi del trattamento deve essere rivalutato quando eGFR <45 mL/min 1.73 mq; non deve essere iniziata per eGFR <45 mL/min 1.73 mq; da sospendere per eGFR 30-60 mL/min 1.73 mq e per mdc iodato.
Gli SGLT-2 inibitori vanno prescritti ai eGFR< 60 mL/min 1.73 mq perché rallentano la progressione della nefropatia e il rischio CV. GLP-1 RAs sono suggeriti se il rischio CV è predominante (riduce anche il rischio di ipoglicemia e di progressione della nefropatia).
Gli SGLT-2 inibitori sono più utili per i pazienti ad alto rischio di progressione della nefropatia (albuminuria o storia di perdita di eGFR). Le linee guida 2022 raccomandano l’uso degli SGLT-2 inibitori per eGFR 20-45 mL/min 1.73 mq (empagliflozin e dapagliflozin), mentre canagliflozin fino a livelli di 30 mL/min 1.73. Comunque, per diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica, l’uso degli SGLT-2 inibitori in eGFR >20 e UACR >200 è raccomandato (livello A) mentre per UACR <200 è raccomandato a livello B.
Alcuni GLP-1 Ras richiedono aggiustamento di dosaggio per eGFR, ma liraglutide, dulaglutide, semaglutide no.

e) Effetti renali e cardiovascolari dei antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (MRAs)      Vi sono due classi di MRAs, steroidei e non steroidei. Un trial sul finerenone (MRA non steroideo) aveva dimostrato una significativa riduzione della progressione della nefropatia diabetica e degli eventi cardiovascolari nei pazienti con nefropatia diabetica avanzata.

f) Malattia CV e pressione arteriosa La terapia ipotensiva riduce l’albuminuria e gli ACEI/ARB la progressione della nefropatia nei eGFR <60 con UACR >300 mg/g. La terapia ipotensiva riduce il rischio CV. PAO <140/90 mmHg è raccomandato, ma <130/80 mmHg per particolari soggetti ad alto rischio CV e UACR >300 mg/g. ACEI/ARB sono i più indicati per ipertensione e diabete con eGFR <60, UACR >300 mg/g per la prevenzione CV. Essi hanno simili benefici e rischi. Alla dose massimale riducono l’albuminuria e la progressione della nefropatia ma non riducono al ESRD. Due trial non hanno dimostrato per ACEI/ARB effetto renoprotettivo nel diabete 1 e 2 normotesi. Senza nefropatia ACEI/ARB non sono superiori a calcio antagonisti e tiazidici. ACEI/ARB non prevengono lo sviluppo della nefropatia diabetica nel diabete tipo 1 senza ipertensione e albuminuria. Quindi, ACEI/ARB non sono raccomandati per pazienti senza ipertensione allo scopo di prevenire lo sviluppo della nefropatia. La combinazione di ACEI/ARB andrebbe evitata perché non dà benefici cardiovascolari e nefrologici e da rischi di iperpotassiemia e IRA.

g) Invio al nefrologo Quando l’etiologia della malattia è incerta, per difficoltà di gestione (anemia, HPT II, incremento dell’albuminuria nonostante il controllo pressorio sia buono, osteopatia, ipertensione resistente, disionie), o quando l’insufficienza è avanzata (eGFR <30) e richiede una discussione sulla terapia sostitutiva.

Bibliografia
American Diabetes Association Professional Practice Committee. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care 2022;45(Suppl 1):S1-S270.